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概述CEP认证,又叫COS认证,均表示为欧洲药典适应性证书,即certificate of suitability to monograph of European pharmacopeia(简称COS/CEP),是原料药快速进入欧洲市场的途径不同于ASMF,CEP只适用于EP已收载的物质,包括化学原料药,无菌原料药,草药等CEP申请由EDQM下属的DCEP进行审核,通过后会授予一个“欧洲药典适用性证书”,即CEP证书如果拟上市的药品中使用的原料药已获得CEP证书,上市许可申请(MAA)可直接使用该证书,将不再对原料药的质量进行评价同时,CEP证书目前已被HC,TGA等官方认可,对于原料药快速进入欧洲高端医药市场意义重大,同时该证书申请流程简便,原料药出口型企业需重视该证书的申请CEP使用范围上节中提到,CEP申报的目标产品需被EP专论收录,并且产品质量符合相应专论的标准CEP接受的产品范围包括:①生产或提取的,有机或无机的,活性成分或辅料;②非直接基因产品的发酵产品;③TSE产品CEP证书种类可包括化学药证书,植物药证书,TSE证书及组合类证书,如TSE+化学,化学+无菌,化学+无菌+TSE,目前生物药不适用于CEP注册程序同时我们需特别关注相关品种专论里的definition,若与其不符,将不会受理如definition规定是源于发酵产品的半合成物质,若申报工艺为全合成,则不会被接受对于无菌产品而言:除了符合相关品种的各论外,还需符合如下要求:(1)产品的无菌水平应符合EP通则2.6.1;(2)无菌生产步骤应符合EC法令2003/94/EC;(3)无菌灭菌步骤应作为生产的不可分割的一部分对于预混API,如果预混API收录进入了EP专论(包括仅有一句“A suitable antioxidant may be added”的情况),可进行CEP申报CEP申报流程(1)创建CESP账户对于没有申报过CEP的企业而言,第一步需要创建一个CESP账户,用来递交所有的申请注册文件EDQM规定自2017年1月开始,所有的递交都需要通过CESP来进行上传注册流程大致如下:填写用户信息和公司信息申请注册→CESP发送“Registration Confirmation”邮件至注册邮箱→注册者上传书面确认→CESP发送邮件告知注册状态(注册成功)(2)书写申报资料一份完整的CEP申报资料通常包括如下内容:M1:填写完整的CEP申请表,应包含申报品种名称,工厂信息,开票信息及相关声明;cover letter以及专家简历M2:质量概述QOS(Quality Overall Summary),该文件有固定的格式要求,不能擅自更改M3:CTD正文,可使用英语和法语,推荐使用英语书写文件格式需要转化成eCTD,自2020年1月开始所有递交仅接受eCTD格式,上述转化通常采用商业eCTD软件进行制作和发布质量部分的CTD文件内容书写建议仔细研读指南文件,如Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality,相关的书写与M4Q(R1)有较大的区别(3)递交申请和付费将制作好的eCTD申报文件通过CESP进行上传,在上传时,首先需要制作一份delivery file在“area”项选择EDQM,再选择申报类型(如新申请,变更还是再注册等),继续填写申报物质的名称等其他信息待所有信息完成后并提交后会生成一个xml文件,注意下载保存接下来将eCTD压缩文件进行上传,注意压缩格式需为winzip或Microsoft compressed folders待上传完成后再上传上步的xml文件(特别注意:这里顺序很重要,一定要最后上传xml文件,因为上传该文件后默认就将所有文件进行发送)待申报发送成功后,你会受到一份确认邮件,确认资料已被上传至CESP服务器,通常会在2小时之内收到同时,通常在24小时内,你会收到另一份确认邮件,确认资料已传送至EDQM通常一周左右,你会收到EDQM的确认信,将会告知该品种的申请号及需要的评审时间,同时会邮件给你发票,方便你进行付款首次申报付款前EDQM还会要求建立一个客户档案和申请一个EDQM store账户,通过EDQM store,你可以使用信用卡很方便的付费;当然你也可以通过银行转账来付款▲表 1 不同的CEP申请的费用情况(4)缺陷回复成功递交申请并受理后,DCEP经过大概5个月的评审,对该品种进行技术评审通常除非资料准备非常充足,一般都会进行发不足信,常见的不足信有3种,分别为request for additional information,request for clarification和request for dossier update需要注意的是最常见的request for additional information不超过2轮,否则将关闭本次CEP申请CEP申请人可酌情向EDQM提供合适理由,请求延长不足信的回复期限另外需要注意一点,评审期间不能递交回复以外的变更(除了公司行政信息变更和EP专论更新引起的变更)同时,EDQM拒收来自第三方的回复资料,如起始物料厂商或中间体生产商,因此,当工艺需要延长时,需要在供应商处得到足够多的信息(5)证书签发及CEP生命周期管理当CEP申请通过技术评审后,将签发CEP证书电子版CEP证书首先通过会签发并确认是否有错误,同时将邮寄纸质版的CEP证书CEP证书上将记载证书编号,典型的DMF编号例如:R0-CEP 2020-171-Rev00,R0代表首次注册,RX表示5年后的再注册;CEP2020-171代表2020年的申报序列;Rev00代表变更的状态,变更一次后增加一次序列;同时,在CEP数据库中还将显示CEP的状态,分为激活,悬置和撤销3种CEP证书上还包括物质名称,持证商信息,残留溶剂信息(工艺中使用的残留溶剂情况);元素杂质信息;包装信息;TSE声明;如果声明了有效期还会载明储存条件和有效期;GMP声明;另外内控的分析方法和元素杂质RMS将载明在CEP证书上完整的CEP生命周期管理包括如下流程:首次申报→变更(+姊妹文件)→再注册(满5年,只一次)→药典强制升级→其他官方要求(如亚硝胺评估等)CEP的变更主要包含四种不同的类型:AN(年度报告);IN(立即报告);MIN(微小);MAJ(主要)CEP的姊妹文件是一种快速评审的方式,但有一定的前提,要求必须是已批准物质的相同物质;同一持证商或同一集团;生产地址相同或者相同集团;质量开发研究必须基于已经批准的CEP证书CEP的再注册周期为5年,且只需要一次,则以后永久有效药典的升级会产生两种不同的申报途径:case A和case B,case A不涉及方法的变更,可以本次不用申报,和下次变更一起申报;但case B由于标准发生了显著变化,需要在3个月内递交,评审时间也为3个月,共计6个月的时间由于欧洲正式生效前会提前6个月公布,因此抓紧研究,6个月的空窗期刚好可以防止CEP证书有效性断档CEP申报资料撰写注意事项(1)在3.2.S.1.3一般性质模块中,CEP不要求过多的理化性质阐述,如PKa,logP,不同pH的溶解度等,只需阐述符合EP药典即可(2)在3.2.S.2模块中,是发补较频繁的模块中,3.2.S.2.2中需要进行详细的工艺描述,提供详细的投料量,详细的可区分的工艺流程图,确保工艺的一致性,在无菌工艺描述中需要详细描述各操作的洁净级别,因此需要精心设计提供的工艺流程图,同时需注意返工和再加工操作的描述;CEP申请中同其他法规机构一样,不允许再加工的工艺流程描述同时,如有物料的回收程序,也要在资料中进行详细描述,同时提供套用的方法(如多少比例套用,套用的步骤等)在3.2.S.2.3模块中,需要对SM的选择和定义进行阐述,依据ICH-Q11和问答文件详细阐述SM选择的合理性;同时需要提供详细的SM工艺信息及制定合理的SM质量标准SM中的杂质来源,传递,转化,去除等都需要进行详细的阐述同时我们也要关注普通物料的质量标准,如鉴别项是否合理,内毒素,微生物限度是否合理在3.2.S.2.4关键工艺参数章节中,CEP的要求较低,可简单撰写列出CPP即可(3)在3.2.S.3模块中,关于3.2.S.3.1结构确证,CEP不要求提供全图谱解析,只提供与对照品的红外色谱图即可但3.2.S.3.2杂质模块,是CEP发补最频繁的模块,如基因毒性杂质,元素杂质-RMS,残留溶剂的限度,亚硝胺杂质等残留溶剂杂质需要对未收录至ICHQ3C的溶剂进行PDE计算,提供合理的限度制定依据基因毒性杂质需要提供杂质的危害评估表,详细的控制策略及检测数据及配套的方法学;建议对工艺中所有的杂质进行致突变杂质全扫描,需严格按照ICH-M7中控制策略制定合适的基因毒性杂质控制策略该模块的技术性较高,集合了多学科的背景知识,通常需要多人通力合作元素杂质的评估结合ICHQ3D的鱼骨图进行,在申报资料中简单概述评估结果,提供3批次商业批或6批次中试批的批检测数据,同时报告各元素的定量限建议在申报资料中提供元素杂质的RMS,虽然这不是强制的,但可以方便后续关联制剂的元素杂质评估在RMS中严格按照EMA的元素杂质指南进行评估,需注意结论中absent和no risk identified的区别亚硝胺杂质为EDQM强制要求进行评估的项目,第一步先执行评估,在CEP资料中总结评估结果,如无风险,可进行声明;如有风险,需进行确认性检测,根据检测结果制定合适的控制策略,控制策略拟定中注意批检测数据使用方法的灵敏度;根据不同的检测结果和方法灵敏度制定不同的控制策略(4)3.2.S.4模块中,质量标准和分析方法严格按照EP执行即可,当EP方法存在明显的缺陷时,可以申请内控方法,但需要进行非EP方法的等同性研究,如样品检测,杂质分离,结果比对等等当EP标准中个别项目需删除时,需提供详细的理由质量标准中需特别关注标准中未列出杂质的限度阐述,可根据指南要求及欧盟上市样品检测结果来进行合理的限度阐述在3.2.S.4.3 方法验证章节中,可不递交官方方法的方法确认,也无需对药典方法进行全验证,但内控方法需要提供完整的全验证,这里可注意合理安排工作量,以免增加不必要的工作(5)3.2.S.5模块中需提交EDQM的官方对照品,如果没有该对照品就无法进行对照品比对,也就无法进行本次CEP的注册,同时提供相关额外杂质对照品的信息本章节无特别需注意的内容(6)3.2.S.6 包装系统模块中建议提交包装系统的详细信息,如包装示意图,包材尺寸图,明确内包材和外包材,同时需提供内包装材料符合EC相关指令和EP药典相关章节的声明该声明为强制,为欧洲法律要求,因此切不可遗漏(7)3.2.S.7稳定性模块需提供支持声明的有效期的稳定性数据,可对数据按统计学分析以支持有效期同时,若申请表中未申请有效期,可不提供该章节内容对于无菌产品,需注意有效期的支持需要无菌检测数据,因此不支持稳定性数据的外推声明:本文转载来源于公众号【注册圈】文章版权归原作者所有,如若了解更多信息可自行前往查看哈原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/sIKDNT-5n6QxBTUZszCa2A
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